Le proteine - molecole necessarie a tutte le forme viventi - debbono acquisire una forma ben specifica per svolgere la propria funzione. Negli esseri umani, come in funghi, piante e altri animali, c’è in ogni cellula una macchina meravigliosamente efficiente (detta Reticolo Endoplasmatico, RE) che trattiene ogni proteina che abbia bisogno di tempo per maturare - e la rilascia solo quando ha raggiunto la forma - e quindi la funzione - corretta. Questo sistema di controllo di qualità è molto utile alle persone sane, ma alcuni individui nascono con una mutazione nel DNA che provoca un difetto in una proteina, e tuttavia non ne abolisce totalmente la funzionalità. La proteina difettosa non matura – e lo zelante controllo di qualità nel RE non la lascia mai uscire dalla cellula. Così, paradossalmente, il controllo di qualità può causare una malattia grave in presenza di difetto minimo.
Studieremo dieci proteine difettose, scelte tra circa 6,000 proteine umane di cui si sa molto poco o addirittura nulla (“Proteine TDark”). Testeremo l’idea che rendendo il controllo di qualità meno severo, la proteina difettosa e la sua attività possano essere in parte recuperate. Seguiremo il percorso intracellulare di tali proteine difettose - in cellule senza il controllore della qualità del RE. Se alcune di queste proteine riusciranno ad arrivare a destinazione, avremo provato che l’idea di agire con un farmaco sul controllore della qualità – per renderlo più tollerante ai difetti di maturazione di proteine mutate - è promettente. I nostri risultati porranno le basi per una possibile terapia di una vasta gamma di malattie rare, accomunate dal fatto d’essere provocate dall’eccesso di zelo del controllo di qualità, quando la proteina difettosa del paziente è ancora attiva. La scelta di lavorare con mutanti di proteine oscure ha il vantaggio addizionale di aumentare le nostre conoscenze e aprire la strada a esperimenti futuri su di esse, dando qualche speranza a questo gruppo di pazienti per cui non esiste alcuna cura.