Interplay of Specialized Proresolving Lipid Mediators and CFTR Modulator Therapies on CF Inflammation

I modulatori CFTR sono trattamenti rivoluzionari per le persone affette da fibrosi cistica (FC), poiché intervengono sul difetto di base della malattia e migliorano la funzione CFTR. Tuttavia, la loro influenza sull'infiammazione polmonare cronica e la capacità di stimolare la risoluzione rimangono di fondamentale importanza. La risoluzione dell'infiammazione è regolata da molecole specifiche chiamate "mediatori lipidici pro-risolutivi specializzati" (SPM) che normalmente risultano difettosi nelle persone con FC. In questo progetto andremo a verificare l'ipotesi che i modulatori possano aumentare i livelli endogeni di SPM ripristinando il gene CFTR e che gli SPM possano contribuire, a loro volta, a ridurre l'infiammazione e a promuovere la risoluzione. A tal fine, gli SPM saranno misurati in campioni di plasma e di espettorato di volontari con FC in terapia con Orkambi e in topi con mutazioni CFTR F508del trattati con gli stessi farmaci. Inoltre, determineremo se il trattamento con SPM e Orkambi possa migliorare la capacità di smorzare l'infiammazione e l'infezione in modelli murini e umani. Nel complesso, questo studio fornirà informazioni cruciali per definire gli effetti clinici dei modulatori sulla risoluzione dell'infiammazione a livello polmonare che rimane, ancora oggi, il problema principale nelle persone con FC nonostante i progressi nelle terapie.