Revealing the Impaired MEchanisms underneath aspirin low-responder patients with DIabetes mellitus (RIMEDI)
Progetto Il diabete mellito di tipo 2 (DMT2) è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare. L’attivazione piastrinica gioca un ruolo chiave nell’aterotrombosi e basse dosi di aspirina (ASA), che inducono inibizione permanente della ciclossigenasi 1 piastrinica (COX1), con conseguente inibizione della formazione di trombossano A2, risultano meno efficace nei pazienti con DMT2. Il turnover variabile interindividuale del target farmacologico (ovvero la COX1 piastrinica) rappresenta uno dei più importanti determinanti della risposta all’ASA. A causa della sua emivita (20 minuti), in presenza di un aumentato turnover piastrinico, le piastrine neo-formate potrebbero non essere esposte all’azione del farmaco e la loro COX1 non acetilata potrebbe portare ad un accelerato recupero del trombossano nell’intervallo di tempo compreso tra le 12 e le 24 h dalla sua somministrazione; dunque, profili specifici possono identificare le piastrine con aumentata funzionalità e reattività, capaci quindi di eludere l’inibizione mediata da agenti antiaggreganti, quali l’aspirina.
Le anomalie metaboliche associate con DMT2 possono influenzare i profili piastrinici in termini di livelli di mRNA e miRNA attraverso mediatori intermedi, come ad esempio lo stress ossidativo (OS); le piastrine, in questo modo, potrebbero influenzare le cellule circostanti trasferendo miRNA in grado di regolare le cellule riceventi a livello trascrizionale. C’è, infatti, una forte associazione tra DMT2 e OS, con una elevata produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e ridotti livelli di molecole antiossidanti. L’iperglicemia e OS incrementano i livelli plasmatici della dimetil arginina asimmetrica (ADMA), inibitore endogeno dell’ossido nitrico sintasi (NOS), aumentando attivazione e aggregazione piastrinica. L’attivazione del recettore per i prodotti di glicazione avanzata (RAGE) come risulta in vivo dai diminuiti livelli circolanti della sua forma solubile (esRAGE) porta alla generazione dei ROS e contribuisce alle complicanze vascolari tipiche del DMT2. In aggiunta, l’iperglicemia scatena il rilascio di S100A8/A9, il quale è in grado di legare RAGE sulle cellule Kupffer, con conseguenti aumentati livelli di trombopoietina e formazione di nuove piastrine, collegando il DMT2 e OS alla trombocitosi. Attraverso la regolazione post-trascrizionale, OS può indurre cambiamenti epigenetici (miRNA) e, al contrario, molti miRNA regolano l’espressione di proteine collegate a OS, inclusa l’eme ossigenasi 1 (HO-1).
HO-1 è un enzima inducibile responsabile della degradazione del gruppo eme. Questo esercita una potente azione antinfiammatoria, antiossidante e anti-apoptotica in risposta a diversi stress. Studi prospettici hanno rivelato una forte associazione tra polimorfismi dell’HO-1, che si traducono in ridotta espressione dell’enzima, e rischio cardiovascolare. In aggiunta, recenti studi hanno dimostrato che il gruppo eme è in grado di mediare l’attivazione piastrinica e la morte cellulare attraverso il meccanismo della ferroptosi (causa di morte cellulare non apoptotica) mediata da OS e perossidazione lipidica. Composti sintetici (dimetilfumarato, peptide mimetico dell’apolipoproteina-A1) e sostanze naturali (curcumina, sulforafano e resveratrolo) possono attivare Nrf-2, il più importante regolare trascrizionale di diversi geni antiossidanti, incluso HO-1, il quale controlla la risposta antiossidante intracellulare.
Basandoci su queste premesse, ipotizziamo che pazienti diabetici con ridotta risposta all’ASA possano mostrare un fenotipo piastrinico anormale, meccanicisticamente legato alla condizione di OS e potenzialmente alla ferroptosi, portando ad un accelerato turnover piastrinico e ad una ridotta esposizione all’ASA. Quindi, lo scopo del presente progetto è quello di investigare il ruolo dello OS sui meccanismi coinvolti con la ridotta risposta all’ASA in pazienti co